2024年2月，《柳叶刀》（Lancet）发表《1990年至2022年全球体重不足和肥胖趋势：一项针对2.22亿儿童、青少年和成年人的3 663项人群代表性研究的汇总分析》的报告，报告显示，经过对190多个国家超2.2亿名年龄在5岁及以上人群的体重和身高进行测量，截至2022年，全球共有1.59亿儿童和青少年患有肥胖症，而成人肥胖症患者已达8.79亿人，即全球肥胖症患者已超10亿人。针对规模如此庞大的全球肥胖人口，减肥药市场容量巨大。根据摩根大通研究公司预测，2030年GLP-1药物市场规模将在肥胖市场的助推下超千亿美元 。

在2023年的“药王”争霸中，诺和诺德的3款司美格鲁肽产品全年总销售额达约211.58亿美元，位居第二。根据Nature发布的《2024全球TOP 10产品预测》（Top product forecasts for 2024），2024年诺和诺德的司美格鲁肽产品合计销售额预计将超过280亿美元，有望超过默沙东Keytruda药问鼎2024年新“药王”。 

司美格鲁肽是诺和诺德第二代GLP-1类药物，是当前诺和诺德最闪耀的“超级明星”，目前其共有三个品牌获批上市，分别为司美格鲁肽注射液Ozempic（2型糖尿病适应证）、司美格鲁肽片剂Rybelsus（2型糖尿病适应证）、司美格鲁肽注射液Wegovy（肥胖适应证）。上述三个产品目前已在美国、日本、欧洲、加拿大等50余个国家及地区获批上市。2023年，其上述3款产品总销售额达211.58亿美元，占诺和诺德全年营收（337亿美元）的2/3。营收涨幅方面，3款产品中涨幅最高的减肥产品Wegovy相比2022年营收涨幅达407%。

据诺和诺德 2024 年三季度财报，司美格鲁肽合计销售额 203.06 亿美元，占到诺和诺德营收的 69%。其中，司美格鲁肽注射降糖版 Ozempic 销售额 124.37 亿美元，同比增长 32%；司美格鲁肽口服降糖版 Rybelsus 销售额 23.56 亿美元，同比增长 29%；司美格鲁肽减重版 Wegovy 销售额 55.13 亿美元，同比增长 77%。

一、GLP-1简介

胰高血糖素样肽-1(GLP-1) 是由肠道 L 细胞在食物刺激下迅速分泌的一种肠促激素，可结合并激活GLP-1受体(GLP-1R) 发挥作用。GLP-1R 广泛分布于胰岛细胞，还存在于大脑、肺、胃肠道、肾脏、肝脏和心脏等身体其他部位。

GLP-1来自于前胰高血糖素原(preproglucagon) 基因，该基因在胰腺的 α 细胞、肠的 L 细胞及尾部脑干和下丘脑中的神经元中表达，其翻译产物切除信号肽后为胰高血糖素原(proglucagon)，由 158 个氨基酸组成。激素原转化酶（PC）1/3 和 PC2 会进一步对胰高血糖素原进行切割 。

• 在胰腺 α 细胞中，胰高血糖素原由 PC2 进行酶促加工处理，这一过程会释放出胰高血糖素、肠高血糖素相关肽（GRPP）、主要胰高血糖素原片段（MPGF）以及间隔肽-1（IP-1） 。

• 而在肠道肠 L 细胞中，胰高血糖素原经翻译后由 PC1/3 进行加工处理，被切割成胰高血糖素样肽-1（GLP-1（7-36NH2））、胰高血糖素样肽-2（GLP-2）、胃泌酸调节素（oxyntomodulin）、肠高血糖素（glicentin）以及间隔肽-2（IP-2） 。

在化学结构上，GLP-1 在人体内主要以 2 种生物活性形式存在，一种是 30 个氨基酸构成的GLP-1(7-36)，为 GLP-1 的酰胺化形式；另一种则是在 C 末端增加了 Gly 残基延伸成 GLP-1(7-37)，由 31 个氨基酸组成。人体中大部分的 GLP-1 以GLP-1(7-36) 的形式存在 。

胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）属于 G 蛋白偶联受体（GPCR）家族成员，对GLP-1表现出特定的亲和力。GLP-1R分布广泛并且参与多种生理过程。在 GLP-1R 基因敲除后所观察到多种生理和代谢方面的改变 ：

• GLP-1R 在中枢神经系统对食欲的调节中发挥作用，GLP-1R 基因敲除可导致食欲增加，进而造成体重增加。

• GLP-1R 参与调节胰岛素和胰高血糖素的分泌，敲除后会损害胰腺功能，从而影响激素的平衡以及血糖的稳态。

• GLP-1R 在心血管系统中有表达，其基因敲除对心血管功能会产生影响。

• GLP-1R 存在于中枢神经系统中，它的缺失可能会导致行为、情绪或认知功能方面的改变 。

GLP-1受体激动剂 (GLP-1RA)源自对GLP-1结构的修饰，使得GLP-1RA能够复制 GLP-1 的药理功能，还能阻止其被DPP-4水解，延长药物的半衰期。这些合成的蛋白制剂与内源性 GLP-1 呈现出部分或完全的氨基酸序列同源性。GLP-1RA通过模拟天然 GLP-1 的生物活性，能有效地发挥 GLP-1 的作用，刺激胰岛 β 细胞促进胰岛素的合成和分泌并提高敏感性，同时抑制胰岛 α 细胞释放胰高血糖素 (glucagon，GCG)，减少肝糖原分解，降低血糖水平，维持血糖稳态 。

天然的 GLP-1 释放入血后可迅速被多种内肽酶降解失去活性，同时还会迅速被肾清除，导致其血浆半衰期仅为 1~2 min。降解途径主要为：

• 二肽基肽酶-4(DPP-4) 特异性识别 N 末端第 8 位 Ala 残基 (可表示为 Ala8，下同)，准确切割 Ala8-Glu9 之间的肽键使 GLP-1 降解为 GLP-1(9-36) ；

• 中性内肽酶24.11(NEP 24.11) 作用于 Asp15-Val16、Ser18-Tyr19、Tyr19-Leu20、Glu27-Phe28、Phe28-Ile29 和 Trp31-Leu32 之间的肽键，对 GLP-1 的降解起次要作用 。

图.氨基酸缩写对照表 

二、单激动剂GLP-1降血糖机制及代表药物

图.GLP-1在胰腺α、β和δ细胞中降低血糖的机制

自然人体中的GLP-1快速被酶解，其产物不能与 GLP-1R 结合失去降糖效果，研究人员通过改造GLP-1得到GLP-1RA，在发挥相同的生理功能的同时延长了血浆半衰期，使其成为临床适用的药物。目前主要适应症为糖尿病以及肥胖症。如下图所示为主要代表上市药物:

通过对已上市药物构效关系的分析，总结出对 GLP-1 进行的分子结构修饰策略主要有以下2 个方面（结构如下图所示）：

• 通过对酶切位点进行定点修饰，来对抗 DPP-4 的快速降解，包括氨基酸的替换、C 端的延伸、环化、糖链修饰等。

• 通过与白蛋白、Fc 片段、聚乙二醇 (PEG) 和脂肪酸链偶联，增加药物相对分子质量，提高对白蛋白的亲和力，延缓肾脏消除速率，减少融合蛋白在细胞内被溶酶体降解，从而延长药物半衰期。

图.代表药物结构示意图

2.1 N端改造

1992年研究人员在美国西南部发现一种毒蜥蜴（the Gila monster）唾液中可以分泌一种降糖活性的天然多肽物质，将其命名为Exendin-4(促胰岛素分泌肽)。2005 年首款获批上市的短效 GLP-1RA 艾塞那肽(Exenatide) 为 Exendin-4 的人工合成品，由39种氨基酸组成，与人类GLP-1的序列相同性为53%。其N端的第二个位置是甘氨酸（GLP-1中的丙氨酸），不容易被DPP-4酶降解 。与GLP-1相比，其氨基酸序列的C端包含9个额外的氨基酸残基（PSSGAPPPS），该残基不容易被肽链内切酶降解；艾塞那肽的体内半衰期至 2~4 h，1 d 2 次皮下注射，且能显著减少 GLP-1 的肾脏清除，增加了药物的稳定性和抗降解性 。

最常见的不良反应是恶心、呕吐，在联用胰岛素时会有低血糖事件发生。由于艾塞那肽与天然的 GLP-1 仅有 53% 的同源性，且在给药初期 50% 的患者会出现明显不良反应，近年已逐渐被新的 GLP-1 类药物替代。

2.2 C端改造

对 GLP-1 的 C 末端修饰主要可以归纳为以下几种方式：1、在 C 末端进行氨基酸修饰，如利西拉肽；2、偶联 Fc 序列，如杜拉鲁肽；3、偶联白蛋白序列，如阿必鲁肽；4、偶联 PEG 分子，如聚乙二醇洛塞那肽。

利西拉肽 (Lixisenatide) 是 Sanofi-Aventis 和Zealand Pharma 公司联合开发的由 44 个氨基酸组成的多肽，其改造策略和艾塞那肽相似，是在Exendin-4 结构的 C 端去掉了 38 位的 Pro，同时在 Ser 后增加了 6 个 Lys 残基的衍生物。半衰期延长至 2.7~4.3 h，只需每天注射 1 次即可。

杜拉鲁肽 (Dulaglutide) 是美国 Lilly 公司研发上市的长效 GLP-1 激动药，于 2014 年经 FDA 批准上市，2019年在中国上市。与天然 GLP-1 大约有 90% 的同源性。结构上将 GLP-1 的第 8 位 Ala 被 Gly 取代，第22位 Gly 被Glu取代，第36 位Arg 被Gly 取代，减少 DPP-4 灭活，再将 C 端与人免疫球蛋白 IgG4-Fc 段的 N 端通过一个包含 16 个氨基酸的 linker 共价连接，并去掉 IgG4-Fc C端的 Lys，以及将 IgG4-Fc 片段的第 234 位 Phe 被 Gly取代、第235位Leu被 Ala 取代及第288 位Ser 被 Pro 取代 。杜拉鲁肽血浆半衰期长达 120 h，1 周用药 1 次，大幅提高患者的依从性。

阿必鲁肽 (Albiglutide) 由英国Glaxo Smith Kline 公司研发，于2014年经FDA批准上市。阿必鲁肽是将GLP-1氨基酸序列的第 8 位Ala被 Gly 取代，再将 2 条经修饰后的 GLP-1 肽链串联，且与一个含有 585个残基的重组人血清白蛋白连接形成融合蛋白。分子量增大可减缓肾消除，延长半衰期至 120 h，每周用药1次。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，不良反应发生率在20%~30%。在 2017 年底，GSK 宣布停止对阿必鲁肽的进一步研发和销售，已正式将其退出医药市场。

聚乙二醇洛塞那肽是中国首个原研的 GLP-1RA 长效制剂，由豪森药业开发，于 2019 年上市。该药物结构是在艾塞那肽的基础上进行优化，将 Exendin-4 氨基酸序列的第 8 位 Gly 被 D-Ala 取代、第20位Met 被Nle 取代，第34 位 Asn被Gln取代，进一步提高了对 DPP-4 酶的抗性，再将C末端第 45 位 Ser换成Cys并偶联分枝型聚乙二醇 (mPEG2-MAL)，增加分子体积，增强其稳定性，减少肾脏清除 。血浆半衰期 (104~121 h)，给药频率1 周 1 次。

2.3 中部改造

在中部 26 位氨基酸残基侧链加脂肪酸链修饰，能够延长血浆半衰期，代表药物有利拉鲁肽、司美格鲁肽等。且由于 GLP-1、GIP、GCG 在结构上的相似性，通过中部改造，还能增加 GLP-1 的多靶点效应。

利拉鲁肽 (Liraglutide) 是 Novo Nordisk 公司开发的于 2010 年经 FDA 批准上市的 GLP-1 类似物，它与天然的 GLP-1 有 97% 的同源性，分子结构的变化主要包括以下两点：一是第 34 位 Arg 被Lys 取代，二是在 Lys26 上接入一个由 γ-Glu 介导的棕榈酸 C16 侧链。血浆半衰期达 12~14 h，每日注射 1 次。于2014年和 2015年被FDA 和 EMA 批准用于肥胖或超重适应证。

司美格鲁肽 (Semaglutide)是在利拉鲁肽的基础上研发的一种新的脂肪酸链修饰药物，司美格鲁肽将第 8 位的 Ala 被非天然氨基酸 Aib 取代，第34位Lys被Arg 取代。并在26位Lys 接上由 γ-Glu-2×OEG[γ-Glutamate-2 times  Oligo(ethylene glycol)] 连接的C18 二羧酸脂肪链，以增加药物分子进入血液后与白蛋白的结合亲和力，进一步减缓肾消除。OEG 是由乙二醇单元组成的寡聚物，γ-Glu-2×OEG增强了药物的生物利用度、稳定性和靶向性。与利拉鲁肽相比，司美格鲁肽具有更高的白蛋白亲和力和更长的血浆半衰期 (165 h)，每周皮下给药 1 次即可。

2017 年，司美格鲁肽注射液 (商品名：Ozempic) 获美国 FDA 批准上市，2021 年在中国获批上市用于治疗 2 型糖尿病。于2021年6 月FDA 批准将其用于减重治疗 (商品名：Wegovy)，2024年6月25日获 NMPA 批准减肥适应证，是全球首个且目前唯一用于长期体质量管理的GLP-1RA周制剂。同年 9 月，欧洲药品管理局人用医药产品委员会通过了诺和盈在欧盟标签更新的积极意见。

2.4 GLP-1R激动剂获批药物

利拉鲁肽：由华东医药研发，是中国大陆首家也是目前唯一一家拥有利拉鲁肽注射液肥胖或超重适应症上市批文的医药企业 。研究显示，使用利拉鲁肽的患者平均体重下降了约6%至8%。

司美格鲁肽：诺和诺德公司研发生产的司美格鲁肽注射液（商品名：诺和盈）已在中国获批用于长期体重管理，适用于BMI≥30kg/m²的肥胖患者，或BMI在27-30kg/m²之间且存在至少一种体重相关合并症的超重患者 。在临床试验中，2.4mg剂量的司美格鲁肽治疗44周后平均减重12.8%；全球（超重/肥胖，非糖尿病）：2.4 mg 每周1次皮下注射治疗68周后平均减重16.9%。

替尔泊肽：礼来公司的替尔泊肽注射液在中国获批用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，并在2024年7月获批减重适应症商品名穆峰达。临床研究表明，用药一年余后，超过一半的受试者实现了减重幅度超过20%的显著效果。

贝那鲁肽：由仁会生物研发，也在中国获批用于肥胖或超重患者的体重管理。完全人源的GLP-1受体激动剂；其采用了基因工程串联表达技术制备，与人体天然的GLP-1氨基酸序列完全相同

药物使用方法对比以及适应症，如下表所示：

三、多重激动剂

除 GLP-1 外，人体还分泌其他肠促多肽激素来控制血糖水平，如葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、GCG、GLP-2、胃泌酸调节素（OXM）等，它们与 GLP-1 在结构上均具有相似性，如下图所示。肠促胰岛素的氨基酸序列结构比较，红色−GLP-1 与 GIP 相同的氨基酸；蓝色−GLP-1 与 OXM、GCG 相同的氨基酸；下划线−GCG 与 OXM 相同的氨基酸。

3.1双重激动剂

3.1.1 GLP-1R与GIPR激动剂

GLP-1 和 GIP 都属于肠促胰岛素，GIP 是肠道 K 细胞产生的含有 42 个氨基酸残基的多肽，两者都以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素的分泌而降低血糖 ，但对 T2DM患者而言，GLP-1 比GIP 具有更高的降糖活性，GIP 对胰岛素分泌具有双向调控作用 。在临床前研究中，观察到联合激活GLP - 1和GIP受体具有更显著的代谢效应。

图.GLP-1和GIP在各组织的中主要功能 

替尔泊肽每周注射一次GLP - 1和GIP受体单分子双激动剂，并且是首个基于肠道激素的双激动剂，2022年5月首先被批准用于治疗 2 型糖尿病（T2DM），最近批准用于减重领域。由 39 个氨基酸组成的基于天然GIP序列的修饰肽。其第2位和第13位包含2个非编码氨基酸（氨基酸氨基异丁酸，Aib），一个 C-末端酰胺通过第 20 位赖氨酸残基的亲水接头与 1，20 - 二十烷二酸连接，从而能够与白蛋白结合，延长半衰期，可每周皮下注射 1 次给药。

全球多中心随机双盲安慰剂对照SURPASS-1（NCT03954834）研究纳入了接受饮食和运动干预后，血红蛋白糖化水平仍然偏高的T2DM患者进行为期40周研究。将研究对象分为5、10、15 mg和安慰剂组，研究结果提示在40周时，替尔泊肽所有剂量组的血红蛋白糖化水平相对于基线的变化均优于安慰剂组，体重减轻幅度为 7.0~9.5 kg，研究结果进一步佐证了替尔泊肽呈现显著剂量依赖性特征 。

另一项全球多中心随机双盲 SURPASS-4研究（NCT03730662）纳入2 000多名具有较高心血管疾病风险的 T2DM 患者，比较了替尔泊肽 3 种剂量（5、10、15 mg）与甘精胰岛素联合使用二甲双胍、磺脲类药物的安全性和有效性。与甘精胰岛素相比，所有 3 个剂量的替尔泊肽均显著降低了血红蛋白糖化水平，显著减轻体重并且减少低血糖事件的发生。

SURMOUNT临床试验评估了替尔泊肽作为肥胖治疗的安全性和有效性，该药物现已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准（2023年11月）用于慢性体重管理。

在SURMOUNT-1中，72周的替尔泊肽诱导非糖尿病患者的平均减重（WL）为16-22.5%，而安慰剂为2.4%。在SURMOUNT-2中，肥胖和T2D患者在72周时，使用替尔泊肽15毫克的平均WL高达15.7%，而安慰剂的WL为3.3%。在两项研究中，体重的改善与生活质量参数、身体功能和心脏代谢风险因素的改善有关 。

2024年12月4日，制药业巨头礼来宣布了一个医药界期待许久但也早就预计到的关键临床试验结果：2023年11月被FDA批准用于减肥的GLP-1/GIP双靶点新药替尔泊肽（tirzepatide）的减肥版Zepbound，头对头击败GLP-1减肥赛道的重要缔造者司美格鲁肽（semaglutide）的减肥版Wegovy。根据新闻稿，平均替尔泊肽减重20.2%和司美格鲁肽13.7%，减重超过25%的受试者，替尔泊肽有31.6%和司美格鲁肽只有16.7%。

减重超25%在SURMOUNT-1里是探索性终点，5mg，10mg和15mg分别有15%，32%和36%的受试者达到。而司美格鲁肽STEP-1没看减重25%的比例，只有减重20%以上为34.8%。

图.替尔泊肽SURMOUNT-1和司美格鲁肽STEP-1的减肥比例数据对比 

3.1.2 GLP-1R激动剂与GIPR拮抗剂

AMG 133是一种双特异性分子，使用链接器在E384C位置特异性地结合全人类单克隆GIPR-Ab与GLP-1激动剂肽类似物结合，氨基酸序列为：H[Aib]EGTFTSDYSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG(GGGGS)3K(BrAc) 。

与司美格鲁肽和替尔泊肽相比，MariTide给药频率更低，可以每月甚至更长时间间隔给药1次。作为一种具有长半衰期和双重作用机制的抗体多肽偶联药物，MariTide可降低停药后体重反弹的可能性。临床前研究表明，与单独针对GLP-1R或GIPR相比，同时激活GLP-1R和抑制GIP通路的减重效果更好 。

11月26日，安进宣布其用于治疗肥胖和2型糖尿病的GLP-1R激动剂/GIPR拮抗剂MariTide（maridebart cafraglutide，AMG 133）的II期临床试验取得了积极结果。对于未合并2型糖尿病的肥胖或超重患者，使用MariTide治疗第52周时可以平均减重20%。

3.1.3 GLP-1R激动剂与GCGR激动剂

胰高血糖素 (glucagon，GCG) 由胰岛 α 细胞分泌，主要生理作用部位是肝脏，以增加肝脏葡萄糖的产生。其通过刺激胰高血糖素受体（GCGR）抑制胰岛素分泌，并促进肝糖原分解，释放葡萄糖，提升血糖水平。此外，胰高血糖素还具有调节食欲及脂质代谢的功能。胰高血糖素能够促进棕色脂肪组织的分解代谢，被认为是有益于肥胖和 T2DM 的患者。但胰高血糖素产生的高血糖和胰岛素抑制作用对于肥胖和 T2DM 患者则是不利的。这促使研究人员寻找可以抵消其高血糖作用的方法。

其中胃泌酸调节素（OXM）是由原胰高血糖素基因翻译生成，是一种内源性的 GLP-1R/GCGR 双重受体激动剂。临床试验中，肥胖患者在给药 4 周后与对照组相比，显著减轻 1.7 kg。此外，OXM 还被证明具有减少食物摄取，增强基础代谢的功能 。与 GLP-1 相同，OXM 的治疗效果也受到其半衰期较短的影响。

Survodutide（BI 456906）是一种GLP - 1/ GCG共同激动剂，29 个氨基酸。已进入 3 期临床试验阶段，用于肥胖症的治疗（SYNCHRONIZE 项目）。

• C 末端酰胺化和在N-端2位引入非编码氨基酸 1-氨基环丁烷-1-羧酸，有助于 BI 456906 的蛋白水解稳定性。

• N-端2位已被确定为二肽基肽酶 4（DDP-4）水解活性位点，将这个位点的残基，由原始的丙氨酸替换为1-氨基环丁烷-1-羧酸，可以大大改善多肽的抗水解性。

• BI 456906 终末半衰期的延长是通过在第 24 位引入甘氨酸-丝氨酸接头来实现的，该接头带有 C18 二酸。

BI 456906 的这种酰化可以增强多肽分子与白蛋白的结合，从而增加终末半衰期。在临床前物种中皮下注射 BI 456906 后，小鼠和狗的平均停留时间分别为 44 小时和 140 小时，Tmax 值分别为 7 小时和 51 小时，从而实现每周给药一次的频率 。

在最近完成的一项 2 期试验（仅公布摘要数据）中，对于肥胖人群，每周一次使用Survodutide（0.6 - 4.8 mg）持续 46 周，结果显示体重减轻（WL）呈现剂量依赖性，平均体重减轻幅度最高可达 18.7%，而安慰剂组仅为 2% 。因不良事件（AE）而停药的参与者比例在 20% 至 29% 之间。大多数停药情况是由胃肠道不良事件导致的，且发生在剂量快速递增阶段 —— 在 3 期试验中，通过更循序渐进的剂量递增方式，这种情况或许可以得到缓解 。

Mazdutide，（ IBI362 或 LY3305677）每周给药一次的胃泌酸调节素类似物，可作用于GLP-1受体和GCG受体 。

• 信达生物将OXM的N端2位处替换为Aib（下图所示）以阻止DPP-4介导的降解，从而增强其对DPP-4的抵抗，以增加药物在体内的代谢稳定性，延长药物的作用时间。使用Aib进行取代还能够保留OXM本身的生物活性及受体结合亲和力。

• 此外，玛仕度肽C端的酰胺及α螺旋结构也增强了其稳定性。在OXM中部的赖氨酸上连接了脂肪酸侧链，促进药物与血清白蛋白的结合，从而减少肾清除，以延长药物在体内的半衰期 。

  
  

一项针对中国超重 / 肥胖人群的 2 期试验，评估了 3mg、4.5mg 和 6mg 剂量的Mazdutide，结果显示，经过 24 周治疗，体重减轻幅度最高可达 11.3%，而安慰剂组体重增加 1%  。另一项针对肥胖人群使用更高剂量（9mg）玛仕度肽的 2 期试验目前正在进行中，一份新闻稿显示，经过 24 周治疗，相较于安慰剂校正后的体重减轻幅度为 15.4% 。目前处于上市申请中。

其他公司双激动剂部分产品进展如下表所示：

3.2三受体激动剂

鉴于前期研究的双重受体激动剂具有不错的临床效果，研究人员尝试组成 GLP-1、GCG以及 GIP 三重受体激动剂。2014 年 Brian 团队在 GLP-1/GIP 双重受体激动剂的基础上，揉入部分GCG关键活性氨基酸，合成出第一款 GLP-1/glucagon/GIP 三重受体激动剂。三重受体激动剂在减轻体重、稳定血糖平衡、控制体重及肝细胞脂质含量等方面，均优于双重激动剂或单一激动剂。

Retatrutide （LY-3437943、GGG Tri-agonist）含有39 个氨基酸，在 2、20 和 13 位具有 3 个非编码氨基酸残基。氨基酸序列 Aib2和氨基异丁酸增加了稳定性，后者是 DPP4 切割的抑制剂。其他 2 个非编码氨基酸影响药代动力学特征、最佳 GIP 活性和胰高血糖素水平，在体内 GIPR 中具有更高的效力，而在人类中对GCGR和 GLP-1Rs 的效力较低 。

在一项针对有体重管理医学指征人群的 2 期随机对照研究中，参与者每周接受 1 至 8 毫克的剂量，持续 48 周。在第 48 周时，接受 1 毫克、联合 4 毫克、联合 8 毫克和 12 毫克组，体重平均减轻百分比分别为 8.7%、17.1%、22.8% 和 24.2% 。该药物仅引发轻度胃肠道副作用，且在接受 8 毫克及以上剂量的患者中，100% 都能实现具有代谢意义的（超过 5%）体重减轻 。一项针对肥胖及心血管疾病参与者的Retatrutide（LY3437943）研究（TRIUMPH - 3）目前正在进行中。

目前单靶点激动剂研究者众多，多靶点激动是竞相争取的战略高地，在肥胖治疗领域多靶点药物目前进展如下截止到（2024年12月31日）：

四、GLP-1R类药物进展及趋势

通过药智网数据库根据靶点进行筛选的GLP-1R单激动剂以及多重激动剂的进展，结果如下：数据库中收录包含临床前到产品上市共计有248条记录，其中单靶点有150条，双靶点有73条，多靶点有25条记录。适应症包含：2型糖尿病，肥胖，呼吸暂停，帕金森，阿尔兹海默，心血管疾病，酒精性脂肪肝，关节炎，自身免疫性疾病。获批症状主要在糖尿病和减重领域，最新适应症是呼吸暂停适应症。

图.GLP-1RA类激动剂治疗领域

图.GLP-1RA类激动剂已获批治疗领域

图.GLP-1RA药物研发状态

图.靶点类型药物研发状态

作为当前减肥领域的明星靶点，GLP-1的减肥适应症已成为企业竞相追逐的交易热点。此外，随着GLP-1靶点在慢性疾病治疗中展现出显著疗效，越来越多的企业开始看好GLP-1产品在治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其他代谢性慢性疾病方面的潜力，通过引进有前景的产品来强化自身的慢性疾病治疗管线。自2023年以来GLP-1相关药物BD交易逐渐升温，如下表所示为相关交易概况：

通过上述产品药物研发以及发展历程，可以大致归纳出未来GLP-1药物的发展趋势：

1、 长效制剂提高患者依从性，目前主流产品为周制剂，安进医疗的月制剂在2期临床推进中，核心技术在与氨基酸肽链改造技术，降低酶解效率以及清除效率，同时相关多肽的制备工艺以及纯化工艺也是厂家核心能力；

2、 口服制剂可以进一步提高依从性以及降低患者成本，目前主流产品为皮下注射，需要配备注射器械。其次口服可以进一步提高患者的依从性；

3、 多靶点联合，替尔泊肽的头对头实验展现出更强的减重效果，GLP-1R与 GIPR、GCGR 的靶点药物已经成为主流，三靶点药物目前处于早期研究阶段；

4、 拓展新的疾病适应症：目前获批的临床适应症为肥胖，糖尿病，以及呼吸暂停，由于GLP-1R靶点的全身性，目前多数研究者拓展GLP-1在心血管及肝脏，自身免疫疾病的领域的适应症。

重要声明:

本报告中的信息均来源于公开文献资料，公开会议展示资料，个人整理，且不代表任何机构的观点，相关结论仅供参考之用。个人能力有限，如文中有信息错误，还请海涵以及批评指正，最后欢迎大家关注沟通留言。

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[21]资料来源：公众号：一个生物狗的科普小园

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[23] 公众号：医药魔方

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